临床秘笈试管婴儿中的OHSS，你了解多少
「临床秘笈」旨在分享各位妇产科医生在临床中积累的经验和技能。由于主客观条件差异，文章发布仅作为经验分享，不作为临床标准，请各位老师参照执行。
作者：李莹
单位：医院
随着社会节奏的加快和各种社会问题的增加，不孕不育的患者也越来越多，据不完全统计，世界上有~万的不孕症患者，中国的育龄夫妇中不孕症患者约占2%~6%。
辅助生殖技术（ART），也就是大家常说的试管婴儿，是治疗不孕症最有效的手段，也是一门比较新的技术，近20年来发展迅速，从最初的试管婴儿的诞生到现在又出现了许多新的技术，给生殖医学领域带来了新的研究前景，但是在辅助生殖技术迅速发展的同时也带来了许多的问题，有医学的及社会伦理学的问题，其中医学方面在控制性超促排卵中出现的卵巢过度刺激综合症（OHSS）是最常见的，也是生殖医学领域的面临的最重要的问题，因此，可以说辅助生殖技术是一项特殊的技术，是一把双刃剑。
一、首先来了解一下辅助生殖技术的发展
1、辅助生殖技术是通过一定的手段帮助不孕症患者达到妊娠的一种特殊的技术，在所有的辅助生殖技术中，最具代表性的就是体外受精-胚胎移植，即试管婴儿；年Edwards和Steptoe成功诞生了世界上第一例体外受精-胚胎移植的婴儿LouisBrown，是ART技术划时代的里程碑，开始了人类不孕症治疗技术的新篇章。20世纪80年代的ART技术以解决女性由于输卵管原因导致的不孕症为主，常规的体外受精和胚胎移植技术（IVF-ET）是第一代的试管婴儿技术，主要步骤包括控制性超排卵、手术取卵、体外受精、胚胎体外培养、胚胎移植等。
2、年，Palermo借助显微镜技术首先将单个精子注入卵细胞内，即单精子卵浆注射技术（ICSI）来治疗男性不育，是第二代的试管婴儿技术，提高了由于男性不育导致的不孕症患者的受精率，但是面临着两大问题，一方面是ICSI对卵子的损害；另一方面是用于ICSI的精子可能将基因缺陷传给下一代。
3、随着科学技术的不断进步，在显微操作技术的基础上结合现代分子生物学，对移植前的胚胎进行筛查，保证将没有遗传性疾病的胚胎植入子宫内，达到优生的目的，这种胚胎植入前遗传学诊断（PGD）是第三代的试管婴儿技术，是产前诊断的一种补充措施，目前主要有两种方法：多聚酶链反应和荧光原位杂交。
4、近年来，辅助生殖领域又出现了一些新技术：辅助孵化技术（AH）是应用辅助孵化使透明带失去完整性，有助于使自然孵化困难的胚胎在囊胚完全扩张期顺利孵出，完成植入子宫内膜的过程，是ART领域的一项新技术。未成熟卵母细胞体外成熟技术（IVM）为解决控制性超排卵过程中的难点提供了手段，其中选择含有卵泡液、hMG及生长因子的培养液是其成熟的必要条件，是生殖领域的又一热点。核移植技术的深入研究及发展，为辅助生殖技术提供了广阔的前景，为男性不育及高龄不孕妇女的治疗提供了新的思路，也为治疗性克隆提出了应用前景。胚胎干细胞由于具有发育的多潜能性、种系传递功能和在体外可进行遗传操作三大特点，因而在人类医学的应用前景非常的广阔。
控制的卵巢刺激是ART中常用技术之一，是用药物刺激的方法在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟，在实施的过程中不可避免的会带来医源性问题，其中控制性卵巢刺激高反应是最常见的，而卵巢过度刺激综合征（OHSS）是高反应患者中常见的并发症，是一种由于应用外源性促性腺激素超排卵（COH）导致的医源性疾病，随着不孕症患者的增加和辅助生殖技术的发展，在控制性促排卵的过程中OHSS的发生率也在不断的增加，一般OHSS的总体发生率为20%，其中中重度OHSS的发生率为3%~6%。
OHSS的特点是与Gn有关的严重医源性并发症，病程呈自限性，发病机制不明，VEGF升高导致毛细血管通透性增加是其病理基础，而HCG是关键的诱因，治疗仅是对症的，预防才是关键。临床上主要表现为体重、腹围迅速增加，恶心、呕吐、腹泻，双侧卵巢增大，雌激素水平明显增高，大量腹水以及体内电解质和酸碱平衡紊乱等，严重的患者会出现血栓、DIC、肾衰甚至死亡。为了提高对该病的认识及预防和治疗，提高排卵率和妊娠率，降低OHSS的危害，减轻患者的痛苦。
二、近年来对在ART技术中出现的OHSS的研究总结
1、OHSS的机制和病理
迄今为止，OHSS的机制仍尚不清楚，主要为hCG介导卵巢在受到高度刺激时分泌血管活性物质引起毛细血管通透性增加，导致血管内液体移入第三腔。OHSS患者的渗透压降低持续存在，提示其存在渗透压调节障碍。OHSS有两种类型，即早期OHSS和晚期OHSS，早期的OHSS主要为外源性绒毛膜促性腺激素导致，而晚期的OHSS主要为妊娠分泌的HCG导致，其主要的病理机制为使用促性腺激素后导致过多的卵泡发育或多发性黄素化囊肿。到目前为止，有文献报道肾素-血管紧张素系统（RAS）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素（IL-6、IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、一氧化氮（NO）等血管渗透性因子参与OHSS的发生。
1）肾素-血管紧张素系统卵巢RAS活性增高使血管紧张素Ⅱ（ANG-Ⅱ）升高，从而导致血管通透性增加，是OHSS发生的主要机制。卵巢内可以生成RAS，与肾产生的RAS互不影响，它的生理作用可能是参与卵泡的生成、排卵及雌激素的合成过程，并且与OHSS的病理生理过程有关。随着卵泡的发育卵泡中活性肾素的水平不断升高，在排卵前LH峰出现或使用HCG后达峰值；妊娠产生的HCG与外源性促性腺激素协同刺激卵巢内的RAS，从而导致血管通透性增加和血管活性物质释放增多，使血浆外渗入腹腔形成腹水。因此，RAS的活性可以反映OHSS的严重程度。
2）血管内皮生长因子血管内皮生长因子具有增加血管通透性、促进血管内皮细胞分裂、增殖及诱导血管生成等作用,刺激内皮细胞增生和ANG产生，在OHSS发病过程中发挥重要的整体调节作用。hCG可以增强VEGF的mRNA表达，且与其剂量和时间相关，hCG常被用来刺激卵母细胞的成熟，而且OHSS常出现在使用hCG以后，所以在控制性促排卵中OHSS发生的关键性因素可能是hCG峰通过VEGF的介导机制；VEGF不仅与OHSS相关还与其严重程度直接相关，发现重度OHSS患者在hCG日和胚胎移植日血游离VEGF显著升高。
3）血管渗透性因子在重度OHSS患者的腹水中IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子（TNF-α）的含量要比其他原因引起的腹水中显著升高，因此，这些细胞因子可能通过参与血管的生成、趋化或粘附中性粒细胞等过程来增加血管的通透性，因而，可能引发OHSS。
4）体质因素病人个体对促性腺激素的敏感性不同与其体质因素有关，与OHSS的发生呈相关性，故推测先天免疫高敏感性与OHSS发展有关。在控制性超排卵周期开始时就存在大量的窦卵泡者，当这些窦卵泡在受到刺激时可能会产生过多的生理功能，此时易发生OHSS。已经在自发性OHSS的家系中发现FSH受体的突变基因，并与hCG的敏感性增强，可能是家族性OHSS的原因。
2、OHSS的高危因素
OHSS存在一些高危因素，a）年龄＜35岁的年轻患者；b﹚多囊卵巢综合征患者，该患者中多数小卵泡在超促排卵药物的刺激下均可发育成熟，易发生OHSS。有生育要求的育龄期PCOS患者，当其对一线药物CC出现抵抗时，转而使用尿促性腺激素（HMG）促排治疗或使用常规的体外受精（IVF）超排方案，这两种方案均存在发生OHSS的风险；c)使用HCG诱导排卵及黄体支持，以及妊娠后内源性HCG的产生可加重OHSS；d)低体重的患者；e)快速增加的雌激素水平，HCG日E2＞pg/ml；f)受刺激的卵泡数目（＞20）和大小、收集到的卵母细胞数。
3、OHSS的临床表现和分期
早发型OHSS发生于HCG注射后3~7天，迟发型OHSS与妊娠有关，常发生于注射HCG的12~17天。临床上出现的主要症状和体征包括：体重、腹围迅速增加，腹部膨隆，继而出现恶心、呕吐和腹泻，进而乏力、食欲丧失，血液浓缩，白细胞增多，低血容量，酸碱、电解质失衡（主要为低钠和高钾），少尿或无尿，提示疾病恶化及腹水增加，并出现相关的并发症：第三腔隙积液（腹水、胸膜和心包膜渗出）；卵巢囊肿扭转或破裂；肝功、肾功障碍；ARDS；血栓栓塞症；多器官功能衰竭，并最终导致死亡。
OHSS常按照Golan分类系统包括临床表现、症状、超声和实验室检查进行分期，分为三度和五级。轻度：1级为腹胀/腹部不适，2级为1级加恶心、呕吐、和/或腹泻，卵巢增大至5-12cm。中度：3级为轻度OHSS加超声显示腹水证据。重度：4级为中度OHSS加临床腹水证据和/或胸水或呼吸困难，5级为出现血容量改变，血液浓缩致血粘度增加，凝血异常，和肾灌注减少，功能减退。
4、OHSS的预防
对于OHSS治疗仅是对症的，预防和早期诊断才是处理OHSS最关键的因素和最有效的措施。使用外源性促性腺激素是发生OHSS的基础，然而仅使用FSH常不足以诱发典型的OHSS的发生，而HCG的使用和妊娠常会导致典型的OHSS。在前面讲过，OHSS有一些高危因素，在这些高危因素中，年轻和PCOS可能是治疗前预测OHSS的最有效的指标；对超促排卵的病人应结合血E2和B超进行严密的监测，一旦出现OHSS的高危病例就应该开始个体化的用药方案或采取相应的措施。
1）重视OHSS的高危因素以上介绍了OHSS的一些高危因素，在超促排的过程中要严密的监测。
2）调整促排卵的方案，冷冻胚胎首先，可以减少HMG的使用剂量，缩短用药的刺激时间或避免外源性及内源性的HCG。减少或避免外源性的HCG可以通过采取减少超促排中HCG的药物剂量及黄体期不进行补充HCG；减少或避免内源性的HCG可以通过防止病人在高危周期受孕，受精卵可以通过胚胎冷冻技术在后来的自然周期中进行移植；胚胎冷冻不能阻止早期OHSS发生，但是可以避免病情加重或延长，减少晚期OHSS的发生。其次，利用GnRH-a来改变卵巢的状态：长期应用（一般＞8周）GnRH-a抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，直到血中E2水平＜74pmol/l，然后再开始使用促排卵药物。
3）在进行人工取卵时要尽可能的吸取所有的卵泡，尤其是小卵泡，可以减少在LH峰之后小卵泡的继续生长以及E2的分泌增加，从而减少OHSS的发生。
4）Coasting疗法此疗法是在促排卵的过程中如果发现雌二醇上升过快或大批卵泡发育时停用促性腺激素，直到雌二醇降至安全范围，然后应用HCG诱导排卵。其原理是减少颗粒细胞群，促进黄体溶解，促使中小卵泡凋亡，而不影响大卵泡的精细平衡。
5）监测卵巢血流受刺激卵巢的血流阻力与OHSS严重程度密切相关，阻力越低，越有可能发生严重的OHSS，OHSS的主要超声特点是基质血管增加。
5、OHSS的对症处理
OHSS发病的机制尚不明确，因为其病程呈自限性，所以预防是关键，治疗仅仅是对症的。
轻度的OHSS的患者较为常见，因病程呈自限性，所以多数患者可在1周内恢复，期间应避免强烈运动或重体力活动，向患者说明疾病加重的症状，并进行严密的监测和给予积极地处理，从而可以减少OHSS的加重和并发症的出现。
一旦患者的症状加重或者是中、重度的OHSS患者，应该住院进行相应的处理。
1）一般的监测和处理：记录24h的出入量，腹围、体重及生命体征，及时复查血常规、电解质、肝肾功能、凝血功能和激素水平，必要时作血气分析，进行腹部B超评价腹水以利于下一步的临床处理。鼓励患者树立信心、多喝水，卧床休息，提高高蛋白饮食，避免对卵巢的进一步刺激。
2）补液、纠正血容量：周期性给予生理盐水、低分子右旋糖酐、白蛋白等静滴，血容量正常后患者会自发的排尿，由于利尿剂可以导致低血容量和血液浓缩，增加血栓的风险，若仍无尿，应待HCT正常后给予速尿。
3）抗凝、预防血栓：可给予肝素抗凝及疏通微循环治疗，进行股静脉支持。严重的微血栓形成可以引起脏器功能不全，采用小剂量的肝素为一线治疗，可以阻断微血栓的形成，但是在应用肝素时要注意调节其剂量，必要时需进行溶栓治疗或血栓切除术。
4）穿刺治疗：当腹部张力大、腹围增加、有严重的疼痛不适，有肺功能下降的症状和体征，肾功能减退，对补液的药物无反应时可以进行穿刺来缓解症状。
5）其他的处理及注意事项：妊娠者在有严重的症状如血栓、ARDS及肾衰等时必须终止妊娠，同时进行严密的监测。如果发生卵巢过大而扭转或卵巢囊肿破裂出现腹腔内出血时，因及时进行剖腹探查，并尽量保留卵巢。其他的处理如使用前列腺素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂，腹水自体回输。在治疗的时候还要北京哪家医院治疗白癜风效果最好北京哪家医院治疗白癜风最好
转载请注明：http://www.moqki.com/wazz/5441.html
